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正在举行的2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，金年会金字招牌诚信至上医药自主研发的雄激素受体拮抗剂SHR3680（瑞维鲁胺）的一项III期研究——CHART研究入选大会口头报告，最新研究进展重磅发布。研究结果显示，SHR3680（瑞维鲁胺）联合雄激素剥夺疗法（ADT）可显著延长高瘤负荷的mHSPC患者的总生存期，并显著降低患者疾病进展或死亡风险^[1]，有望为转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者带来新的治疗选择。

前列腺癌高发难治未满足的临床需求巨大

前列腺癌是全球范围内男性第二常见的恶性肿瘤，也是死亡率排名第五的癌种，占全球新诊断癌症总数的14.1%和男性癌症死亡总数的6.8%。中国的前列腺癌发病率为15.6/10万，且发病率呈逐年递增趋势^[2]，多数患者初诊时已发生转移，预后不佳。

前列腺癌细胞的生长具有雄激素依赖性，由于雄激素受体（AR）信号通路的持续激活，即使患者接受了去势疗法，仍不可避免地发展为去势抵抗性前列腺癌且更容易出现转移，而转移性前列腺癌的五年生存率不足30%^[3]。转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）以新型内分泌治疗为主，二代AR拮抗剂可以有效地延缓进入转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的时间，延长患者的总生存期^[4]。目前，美国食品药品监督管理局（美国FDA）已批准的二代AR拮抗剂仅三类，仍存在较大的未满足临床需求。

SHR3680是金年会金字招牌诚信至上医药自主研发的全新二代AR拮抗剂，其创新性的分子结构引入了双羟基可提高亲水性，具有更高的血浆暴露量和更低的血脑屏障透过率。I/II期研究表明，SHR3680在mCRPC患者临床试验的所有剂量均具有抗肿瘤活性^[5]。

CHART研究数据发布治疗前列腺癌展现积极结果

CHART研究[1]是一项国际多中心、随机、对照、开放的III期临床试验，由复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授牵头进行，在全球共有72家参研中心，包括22家欧洲中心。这项研究旨在探索SHR3680联合ADT对比比卡鲁胺联合ADT在高瘤负荷mHSPC患者中的疗效和安全性。

研究入组患者为高瘤负荷的mHSPC，主要纳入标准为：年龄≧18岁，男性，体力状况ECOG评分0～1分；确诊为高瘤负荷mHSPC，即存在4个及以上的骨转移灶（至少一个在脊柱或骨盆以外）或内脏转移；既往未接受过ADT、化疗、手术或局部治疗（以下情况除外：接受单纯ADT或ADT联合一代AR拮抗剂治疗≤3个月；针对转移灶导致的症状，在临床研究至少4周前接受经尿道前列腺电切术或单一疗程姑息性放疗或手术）。患者按照1:1随机分配接受240mg SHR3680或50mg比卡鲁胺每日1次口服给药，持续用药直至疾病进展（包括临床进展伴前列腺特异性抗原（PSA）进展）或不可耐受。患者同时接受促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）药物治疗或既往接受过双侧睾丸切除术。

研究的主要终点是独立评审委员会（IRC）评估的影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）；次要终点包括研究者评估的rPFS、至前列腺特异性抗原（PSA）进展时间、至下次骨相关事件（包括骨折、脊髓压迫、针对骨骼的放疗或手术）时间、至下次抗前列腺癌治疗开始时间、客观缓解率和安全性终点；探索性终点包括PSA应答率（定义为第12周末的PSA90）、PSA未检出率和患者报告结局。

从2018年6月28日起，该研究共纳入654例患者，其中SHR3680组326例，比卡鲁胺组328例，两组患者的基线特征基本相当，均衡可比，中位年龄均为69.0周岁，两组的中国人群占比均为90%以上（90.5%vs90.2%）。

rPFS方面，截至2021年5月16日，SHR3680组与比卡鲁胺组的中位随访时间分别为22.1与20.4个月。IRC评估的两组24个月rPFS率分别为72.3%与50.0%，相较于比卡鲁胺组，SHR3680组患者的rPFS显著延长，发生影像学进展或死亡的风险降低了56%（图1）。

图1.期中分析时两组患者的rPFS对比

数据截至：2021年5月16日截至2022年2月28日，IRC评估的SHR3680组与比卡鲁胺组的中位rPFS数据更新，相较于比卡鲁胺组，SHR3680组患者发生影像学进展或死亡的风险降低54%。

OS方面，截至2022年2月28日，SHR3680组与比卡鲁胺组的中位随访时间分别为30.5和27.5个月，24个月OS率分别为81.6%与70.3%，SHR3680组患者的OS显著延长，死亡风险降低了42%（图2）。

图2.期中分析时两组患者OS对比

数据截至：2022年2月28日此外，在次要终点方面，截至2022年2月28日，相较于比卡鲁胺组，SHR3680组研究者评估的rPFS、至PSA进展时间、至下次骨相关事件时间、至下次抗前列腺癌治疗开始时间均获益明显。SHR3680组的客观缓解率为81.0%，高于比卡鲁胺组13个百分点。探索性终点方面，SHR3680组的第12周末PSA90较比卡鲁胺组提高15.5个百分点（94.4%vs78.9%），PSA未检出率（PSA≤0.2ng/mL）较比卡鲁胺组提高35.2个百分点（68.7%vs33.5%）。随访期间，SHR3680组前列腺癌患者生存质量测定量表（FACT-P）生存质量评分整体高于比卡鲁胺组（图3）。

图3.随访期间FACT-P生存质量评分

数据截至：2022年2月28日在安全性方面，SHR3680组无治疗相关不良事件（TRAE）导致的死亡发生，比卡鲁胺组则有1例。

图4.随访期间发生率≥5%的TRAE统计

数据截至：2022年2月28日CHART研究结果表明，SHR3680联合ADT可显著延长高瘤负荷的mHSPC患者的总生存期，并显著降低患者疾病进展或死亡风险。与I/II期临床试验结果一致的是，SHR3680导致包括乏力和皮疹在内的严重不良反应（AE）发生率较其他二代AR拮抗剂更低，无任何级别的癫痫发生。这些令人鼓舞的结果表明，SHR3680联合ADT有望为高瘤负荷mHSPC的治疗提供新选择。

金年会金字招牌诚信至上医药聚焦中国患者需求放眼国际推进医药创新

值得一提的是，CHART研究纳入的大部分患者为中国人群，患者体力评分、格里森（Gleason）评分更差，内脏转移、骨转移更多；并且本研究使用的对照药物比卡鲁胺为中国临床广泛用于治疗mHSPC的常用药物，更具有针对中国人群的临床指导价值。这也是金年会金字招牌诚信至上医药长期以来所坚持的一个重要创新研发原则，即紧密围绕中国患者的需求，积极推进医药创新研发，同时放眼国际努力为全球患者提供更多、更好的治疗选择。据悉，SHR3680的该项研究在2021年7月宣布取得阳性结果后，于同年8月被国家药品监督管理局药品审评中心纳入突破性治疗品种，用于治疗高瘤负荷mHSPC，随后其上市申请获得优先审评资格。此外，SHR3680的另一项III期研究，即SHR3680围手术期治疗高危前列腺癌的国际多中心、随机、对照的III期临床研究，已于2021年9月启动入组。期待国产创新药SHR3680为中国晚期前列腺癌患者带来治疗新选择。  

近年来，金年会金字招牌诚信至上医药大力推进科技创新和国际化战略，致力于研制更多新药、好药，服务健康中国、惠及全球患者。目前，公司已有10个创新药获批上市，另有60多个创新药正在临床开发。开展的国际临床试验近20项，其中国际多中心Ⅲ期项目7项。

参考资料：

[1]. 2022 ASCO, Oral Abstract Session 5005

[2]. Sung H, et al. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2021, 71(3):209-249

[3] 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会. 2018版转移性前列腺癌诊治中国专家共识 [J] .中华外科杂志,2018,56 (9): 646-652

[4]. 中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌诊疗指南2021版

[5]. Xiaojian Qin, et al. BMC Med. 2022 Mar 4;20(1):84

撰稿：殷海燕

责任编辑：张雷